Samuel Mazzuchelli urodził się w Mediolanie w 1806 roku w rodzinie intelektualistów. W młodości czuł powołanie.
pracę misyjną i wstąpił do Zakonu Kaznodziejów w 1823 roku. Po nowicjacie został wysłany mając zaledwie 22 lata
do Stanów Zjednoczonych w wieku 18 lat, aby służyć Indianom i nowym imigrantom.
Działał w regionach Michigan, Wisconsin i Iowa, ucząc się lokalnych języków i zakładając dziesiątki
parafie, kościoły i szkoły. Ponadto był nauczycielem, tłumaczem i architektem, który zaprojektował kilka
znanych kościołów, w tym katedry św. Augustyna w Dubuque.
Mazzuchelli bronił praw tubylców i imigrantów oraz promował edukację, tłumacząc pisma liturgiczne
teksty w języku ojczystym miejscowej ludności. Ze względu na swoją skromność odmówił urzędu biskupiego i pozostał
wierni prostemu życiu misjonarskiemu.
Zmarł w 1864 roku w Benton, Wisconsin.
W 1993 roku papież Jan Paweł II dokonał jego beatyfikacji.